Sebagai tambahan kepada teknologi, sintesis glikosida sentiasa menarik minat sains, kerana ia adalah tindak balas yang sangat biasa dalam alam semula jadi. Kertas kerja terkini oleh Schmidt dan Toshima dan Tatsuta, serta banyak rujukan yang dipetik di dalamnya, telah mengulas tentang pelbagai potensi sintetik.
Dalam sintesis glikosida, komponen berbilang gula digabungkan dengan nukleofil, seperti alkohol, karbohidrat, atau protein, jika tindak balas selektif dengan salah satu kumpulan hidroksil karbohidrat diperlukan, semua fungsi lain mesti dilindungi dalam langkah pertama. Pada dasarnya, proses enzimatik atau mikrob, kerana selektivitinya, boleh menggantikan perlindungan kimia kompleks dan langkah-langkah penyahlindungan kepada secara selektif daripada glikosida di kawasan. Walau bagaimanapun, disebabkan oleh sejarah panjang alkil glikosida, aplikasi enzim dalam sintesis glikosida belum dikaji dan digunakan secara meluas.
Oleh kerana kapasiti sistem enzim yang sesuai dan kos pengeluaran yang tinggi, sintesis enzimatik alkil polyglycosides tidak bersedia untuk dinaik taraf ke peringkat industri, dan kaedah kimia lebih diutamakan.
Pada tahun 1870, MAcolley melaporkan sintesis "acetochlorhydrose" (1, angka2) melalui tindak balas dextrose(glukosa) dengan asetil klorida, yang akhirnya membawa kepada sejarah laluan sintesis glikosida.

Tetra-0-acetyl-glucopyranosyl halida(acetohaloglucoses) kemudiannya didapati sebagai perantara yang berguna untuk sintesis stereoselektif glukosida alkil tulen. Pada tahun 1879, Arthur Michael berjaya menyediakan aril glikosida yang pasti dan boleh dihablur daripada perantaraan dan fenolat Colley. (Aro-, Rajah 2).
Pada tahun 1901, sintesis Michael kepada rangkaian luas karbohidrat dan aglikon hidroksilik, apabila W.Koenigs dan E.Knorr memperkenalkan proses glikosidasi stereoselektif yang lebih baik (Rajah 3). Tindak balas melibatkan penggantian SN2 pada karbon anomerik dan berjalan secara stereoselektif dengan penyongsangan konfigurasi, menghasilkan contohnya α-glukosida 4 daripada β-anomer perantaraan aceobromoglucose 3. Sintesis Koenigs-Knorr berlaku dengan kehadiran perak atau penganjur merkuri.

Pada tahun 1893, Emil Fischer mencadangkan pendekatan yang berbeza secara asas kepada sintesis alkil glukosida. Proses ini kini terkenal sebagai "glikosidasi Fischer" dan terdiri daripada tindak balas pemangkin asid glikosa dengan alkohol. Walau bagaimanapun, mana-mana akaun sejarah juga harus memasukkan percubaan pertama A.Gautier yang dilaporkan pada tahun 1874, untuk menukar dekstrosa dengan etanol kontang dengan kehadiran asid hidroklorik. Disebabkan analisis unsur yang mengelirukan, Gautier percaya dia telah memperoleh "diglukosa". Fischer kemudiannya menunjukkan bahawa "diglukosa" Gautier sebenarnya adalah terutamanya etil glukosida (Rajah 4).

Fischer mentakrifkan struktur etil glukosida dengan betul, seperti yang boleh dilihat daripada formula furanosidik sejarah yang dicadangkan. Malah, produk glikosidasi Fischer adalah kompleks, kebanyakannya campuran keseimbangan α/β-anomer dan isomer pyranoside/furanoside yang juga terdiri daripada oligomer glikosida terpaut secara rawak.
Sehubungan itu, spesies molekul individu tidak mudah diasingkan daripada campuran tindak balas Fischer, yang telah menjadi masalah serius pada masa lalu. Selepas beberapa penambahbaikan kaedah sintesis ini, Fischer kemudiannya menerima pakai sintesis Koenigs-Knorr untuk penyiasatannya. Menggunakan proses ini, E.Fischer dan B.Helferich adalah yang pertama melaporkan sintesis alkil glukosida rantai panjang yang mempamerkan sifat surfaktan pada tahun 1911.
Seawal tahun 1893, Fischer telah melihat dengan betul sifat-sifat penting alkil glikosida, seperti kestabilan tinggi mereka terhadap pengoksidaan dan hidrolisis, terutamanya dalam media beralkali kuat. Kedua-dua ciri adalah berharga untuk alkil polyglycosides dalam aplikasi surfaktan.
Penyelidikan berkaitan tindak balas glikosidasi masih berterusan dan beberapa laluan menarik ke glikosida telah dibangunkan pada masa lalu. Beberapa prosedur untuk sintesis glikosida diringkaskan dalam Rajah 5.
Secara umumnya, proses glikosidasi kimia boleh dibahagikan kepada proses yang membawa kepada keseimbangan oligomer kompleks dalam pertukaran glikosil bermangkin asid.

Tindak balas pada substrat karbohidrat yang diaktifkan dengan sewajarnya (tindak balas glikosidik Fischer dan tindak balas hidrogen fluorida(HF) dengan molekul karbohidrat yang tidak dilindungi) dan tindak balas penggantian kinetik yang dikawal, tidak boleh diterbalikkan, dan terutamanya stereotaksik. Jenis prosedur kedua boleh membawa kepada pembentukan spesies individu dan bukannya dalam campuran tindak balas yang kompleks, terutamanya apabila digabungkan dengan teknik kumpulan pemuliharaan. Karbohidrat boleh meninggalkan kumpulan pada karbon ektopik, seperti atom halogen, sulfonil, atau kumpulan trichloroacetimidate, atau diaktifkan oleh bes sebelum ditukar kepada ester triflat.
Dalam kes tertentu glikosidasi dalam hidrogen fluorida atau dalam campuran hidrogen fluorida dan piridin (poli piridinium [hidrogen fluorida]), glikosil fluorida terbentuk di situ dan dengan lancar ditukar kepada glikosida, contohnya dengan alkohol. Hidrogen fluorida telah ditunjukkan sebagai medium tindak balas yang sangat mengaktifkan, tidak merendahkan; pemeluwapan auto keseimbangan (oligomerisasi) diperhatikan serupa dengan proses Fischer, walaupun mekanisme tindak balas mungkin berbeza.
Alkil glikosida tulen secara kimia hanya sesuai untuk aplikasi yang sangat istimewa. Sebagai contoh, alkil glikosida telah berjaya digunakan dalam penyelidikan biokimia untuk penghabluran protein membran, seperti penghabluran tiga dimensi porin dan bacteriorhodopsin dengan kehadiran oktil β-D-glucopyranoside (eksperimen lanjut berdasarkan kerja ini membawa kepada Nobel hadiah dalam bidang kimia untuk Deisenhofer, Huber dan Michel pada tahun 1988).
Semasa pembangunan alkil polyglycosides, kaedah stereoselektif telah digunakan pada skala makmal untuk mensintesis pelbagai bahan model dan untuk mengkaji sifat fizikokimia mereka, disebabkan kerumitannya, ketidakstabilan perantaraan dan jumlah dan sifat kritikal proses. pembazir, sintesis jenis Koenigs-Knorr dan teknik kumpulan pelindung lain akan menimbulkan masalah teknikal dan ekonomi yang ketara. Proses jenis Fischer secara perbandingan kurang rumit dan lebih mudah untuk dijalankan pada skala komersial dan sewajarnya, adalah kaedah pilihan untuk penghasilan alkil polyglycosides pada skala besar.